宋子仪课题组及合作者揭示动物棕色脂肪发育和脂肪沉积的新分子机制

2022年08月09日 09:32  点击:[]

近日,广西大学动物科学技术学院、亚热带农业生物资源保护与利用国家重点实验室宋子仪课题组与美国爱因斯坦医学院的研究团队合作在国际代谢领域专业期刊Molecular MetabolismIF8.568)在线发表了题为“The conserved Mediator subunit Cyclin C (CCNC) is required for brown adipocyte development and lipid accumulation”的研究论文(论文在线链接:https://doi.org/10.1016/j.molmet.2022.101548)。该研究成果系统介绍了中介因子复合物亚基CCNC在胚胎期棕色脂肪发育和成年期棕色脂肪脂质沉积中的作用及其机制,为人们进一步理解棕色脂肪形成的分子调控机制提供了新见解。

家畜机体中的脂肪对于维持生命、生长和生产必不可少,但脂肪过度沉积则会引起家畜饲料转化率、瘦肉率以及繁殖力下降等不良后果,因此如何减少脂肪过度沉积是现代家畜生产中面临的主要问题之一。同时,当今社会脂肪过度沉积引发的肥胖症蔓延全球,这极大增加了人类罹患高血压、二型糖尿病、心血管疾病、癌症等代谢疾病的风险,因此如何控制脂肪过度积累对人类自身而言也是亟待解决的医学科学问题。近年来的研究表明,不管是动物还是人类,脂肪过度沉积的发生与产热脂肪细胞(主要为棕色脂肪细胞)的产热活性受到抑制有关,因此增强棕色脂肪的功能是一种降低脂肪沉积的新策略。然而目前有关棕色脂肪细胞生成和功能调节的分子机制仍不清楚,亟待进一步研究,以期为控制家畜脂肪过度沉积和解决人类的肥胖问题找到合适的分子靶点。

针对这一科学问题,宋子仪博士前期通过大规模的基因功能筛选和实验验证,在体外细胞水平发现中介因子复合物亚基CCNC蛋白是一个新的棕色脂肪细胞分化必不可少的调节因子,并进一步揭示出其通过激活成脂关键转录因子C/EBPa的转录活性来发挥调控作用,相关研究成果于2017年发表在国际著名期刊Journal of Biological Chemistry (论文在线链接:https://doi.org/10.1074/jbc.M117.776229)。然而,在活体条件下,CCNC是否对于棕色脂肪的发育和功能也至关重要,仍一直不清楚。

为了回答这一科学问题,在本研究中,宋子仪课题组及其合作者首先建立了棕色脂肪祖细胞Ccnc基因特异敲除的小鼠模型,通过分析发现CCNC的缺失显著抑制了胚胎期棕色脂肪的发育;进一步研究发现CCNC敲除并不影响胚胎期棕色脂肪细胞的成熟和凋亡,但却显著抑制了胚胎期棕色前体脂肪细胞的增殖。接下来,对“幸存的”成年Ccnc基因特异敲除小鼠模型分析发现,CCNC的缺失导致小鼠生长发育受阻,同时棕色脂肪细胞甘油三酯(TG)的积累显著降低。为了便于探明TG减少的原因,课题组构建了成熟棕色脂肪细胞Ccnc基因特异敲除的小鼠模型,并发现在高碳水化合物饮食而非高脂饮食饲喂条件下,这一模型能够重现棕色脂肪TG显著降低的表型。机理上,进一步的研究发现棕色脂肪TG减少是由于CCNC缺失抑制了C/EBPα-GLUT4-ChREBP轴介导的脂肪酸和TG合成所致。最后,慢性冷刺激实验显示,小鼠棕色脂肪CCNC缺失可间接促进自身白色脂肪棕色化,说明CCNC调控的棕色脂肪TG合成对于维持棕色脂肪的功能和全身的能量平衡都具有重要的作用。



              CCNC调控棕色脂肪发育和功能的作用及其机制


该论文以广西大学动物科学技术学院和亚热带农业生物资源保护与利用国家重点实验室为第一单位,宋子仪助理教授为论文第一作者,爱因斯坦医学院的Fajun Yang教授和Alus M. Xiaoli博士为论文共同通讯作者。项目受到国家自然科学基金(82100913)、广西自然科学基金(2020GXNSFAA297043)以及美国NIH科研项目的资助。




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